Hy 定律与药物性肝损伤——第一部分

药物性肝损伤的发生

1. 北美和欧洲急性肝衰竭的最常见原因。
2. 在一些病例中，尚未确定明确的致病因素。
3. 其潜在机制尚不明确，因此在药物研发过程中难以预测。
4. 可能模仿几乎所有已知的肝脏疾病类型。
5. 罕见但可能危及生命。
6. 这是药品未能获得上市许可的关键原因，也是上市后限制和产品撤市的常见原因。

• 在临床试验中，监测标准血清肝功能检查以检测较轻的肝损伤是预测可能存在的药物性肝损伤风险的主要方法。
• 临床试验中对每例潜在的药物性肝损伤病例的评估需要系统地收集足够的诊断数据集，并由该领域的临床专家进行严格的因果关系评估。
• 药物性肝损伤的评估至关重要，因为大多数引起严重药物性肝损伤的药物很少发生，而且通常的药物研发数据库中，接触过新药的受试者多达几千人，不会发现任何病例。
• 另一方面，如果对临床和实验室数据进行适当评估，以寻找较轻损伤的证据（这些损伤可能并不严重，但可以预测药物造成更严重损伤的能力），那么此类数据库可能会显示药物造成严重药物性肝损伤 (DILI) 的潜在证据或信号。

海氏定律

Hy's Law 案例包含以下三个组成部分：

• 该药物会引起肝细胞损伤，通常表现为 ALT 或 AST 高于正常值上限 3 倍或以上的发生率高于（无肝毒性的）对照药物或安慰剂。
• 在出现这种 AT 升高的试验对象中，AT 值通常远大于 3 倍 ULN，其中一个或多个还出现血清 TBL 升高至 >2 倍 ULN，但最初没有发现胆汁淤积（血清 ALP 升高）。
• 找不到其他原因来解释 AT 和 TBL 增加的组合，例如甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；既往或急性肝病；或其他能够引起观察到的损伤的药物。

这一观察结果为美国 FDA 开发 e-DISH 图奠定了基础。

Zimmerman 观察到，足以引起高胆红素血症的纯粹肝细胞损伤是药物可能引起严重肝损伤的不祥之兆。

认识到肝功能改变（除了肝损伤之外）的重要性，始于齐默尔曼观察到的药物引起的肝细胞损伤（即氨基转移酶升高）伴有黄疸预后不良，急性肝衰竭（移植前）的死亡率为 10% 至 50%。

在临床试验数据库中发现一例海氏定律病例令人担忧；发现两例则被认为高度预示着该药物在更大规模人群中使用时有可能导致严重的药物性肝损伤。

近 20 年来，美国食品药品监督管理局 (FDA) 一直严格按照 Hy 定律筛选潜在的肝毒性药物，“自 1997 年以来，没有因为上市后肝毒性而撤回任何一种 1997 年之后批准的药物”。

* 1. EASL临床实践指南：药物性肝损伤。J Hepatol(2019)， https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014

2.食品药品监督管理局对新药肝脏安全性评估方法的演变：现状与挑战。John R. Senior. 药物安全 (2014) 37 (增刊 1):S9–S17

任何可能涉及海氏定律的案例都应该是：

• 处理与使用该药物相关的严重意外不良事件。
• 及时向 FDA/监管机构报告（即，甚至在排除所有其他可能导致肝损伤的原因之前）。
• 报告应包括所有可用的信息，特别是评估药物引起反应的严重程度和可能性所需的信息，并应启动密切的后续行动，直到问题完全解决，以及完成所有获取补充数据的尝试。

时间滞后：

• ALT 或 AST 与 TBL 同时升高可能并非同时发生。
• 通常情况下，ALT 或 AST 升高之后会出现胆红素升高（延迟长达 4 周）。

高程随时间的变化——ALP高程：

• “纯粹的”肝细胞损伤最初可能由于肝内胆汁淤积而出现继发性 ALP 升高。
• 因此，ALT 或 AST 和 TBL 升高，且伴有 ALP 升高的病例，不能自动被排除在外，因为它们不符合 Hy 定律的标准。
• 此外，西班牙 DILI 登记研究发现，ALP 值 >2 x ULN 并不能降低符合 Hy 定律的患者发生 ALF 的风险。

R 比率和 ALP：

• 在排除胆汁淤积型或混合型损伤时，应同时考虑 ALP 活性和 R 比值。

直接胆红素与间接胆红素：

• 肝细胞功能障碍仅表现为直接胆红素（即结合胆红素）升高。
• 溶血或药物相关的酶抑制等情况可能导致间接胆红素（即非结合胆红素）增加。
• 因此，应该评估分馏胆红素，因为以非结合型轻度高胆红素血症为主的病例不符合 Hy 定律的潜在病例。

结语

1. 药物性肝损伤是监管机构、药物研发人员和医生关注的一个关键问题，并且在药物研发过程中很难预测。
2. 由于严重的药物性肝损伤通常很少见，因此发现一例病例可能需要治疗来自不同患者群体的数千人。
3. 临床试验提供了一个独特的机会，可以在研究药物用于普通人群之前，检测其肝毒性和潜在的药物性肝损伤病例。
4. 监测肝功能检查异常情况有助于评估一段时间内的趋势，并分析研究药物组和安慰剂/对照组之间的不平衡情况。
5. 由于临床试验中的受试者数量有限，监测标准血清肝功能检查以检测较轻的肝损伤可以被视为预测临床试验中可能发生药物性肝损伤风险的主要方法。
6. 考虑到药物性肝损伤 (DILI) 的机制可能多种多样，临床病理表型也可能不同，因此，临床试验中对每例潜在的 DILI 病例进行评估，需要系统地收集足够的诊断数据集，并由临床专家进行有针对性的因果关系评估。