癌症化疗引起的肝损伤

癌症化疗引起的肝损伤——产品标签在风险评估中的重要性

细胞毒性化疗常伴有血清转氨酶升高，这种升高通常是自限性的，并可能随着持续治疗而消退。然而，许多此类药物也曾报道过罕见的黄疸和肝功能衰竭病例。在临床研发过程中发现的肝毒性（而非上市后数据）通常是肿瘤药物说明书中肝毒性信息的依据。

通常，潜在肝损伤的证据与欧盟产品特性概要 (SmPC) 和美国产品信息 (PI) 中的肝毒性信息一致。然而，在肝毒性信息的位置、格式和细节方面缺乏统一标准。尽管通常会提及肝脏监测指南，但药物性肝损伤 (DILI) 的发生时间、剂量调整表、生化指标或再次用药信息并非总是提供。

建议对药物研发过程中获得的与肝毒性相关的信息（发病时间、损伤模式）进行标准化，并统一产品标签中的位置（标签内的章节）、格式和详细程度（例如，监测计划、剂量调整表）。

对于复方药物，应利用各药物的肝毒性信息（即机制、起效时间、损伤模式）来评估重叠的肝毒性。

在肿瘤临床试验中，NCI-CTCAE分级系统通常用于评估疑似药物性肝损伤（DILI）病例的肝功能异常严重程度，并根据这些严重程度在产品说明书中推荐相应的风险管理措施。所有肿瘤患者在接受化疗、免疫治疗或任何可能导致肝损伤的新疗法之前、期间和之后，均应进行标准的血清肝功能检查。

对于所有肿瘤肝转移风险较高的肿瘤患者，在接受可能具有肝毒性的化疗或免疫治疗前，建议进行CT或MRI影像学检查以评估肝转移情况。了解标准化疗药物和新型免疫疗法的肝毒性模式至关重要。

I) 标准化疗药物

几乎所有抗癌药物都伴有一定程度的肝毒性以及其他器官毒性。对于标准化疗药物，肝毒性通常是直接的，且与剂量相关；然而，许多药物也可能通过特异性机制引起严重的肝损伤。此外，肝毒性可表现为多种异常的组织学形态和临床病理表型（下图列举了一些例子）。

二）免疫疗法

免疫疗法包括旨在激活或增强针对患者肿瘤的免疫活性的药物。

• 免疫检查点抑制剂 (ICI)

免疫疗法显著提高了多种转移性实体器官肿瘤患者的生存率，但这些疗法通常会导致免疫相关不良事件（IRAE），包括肝毒性，无论是在临床试验还是上市后研究中。

将具有肝毒性的免疫疗法药物和/或生物制剂与某些其他抗癌药物联合使用，可能会比单独使用每种药物导致更严重的肝毒性。

免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的肝脏异常可能从无症状的氨基转移酶升高到急性肝炎，甚至导致暴发性肝衰竭。这些异常通常发生在治疗开始后6至14周，但肝损伤也可能在更长的治疗时间后发生，甚至在停药后也可能发生。

• 蛋白激酶抑制剂

这些抗癌药物专门针对癌细胞中活性发生改变的蛋白激酶。许多蛋白激酶抑制剂引起的临床肝损伤通常是自限性的，但某些药物引起的肝损伤可能是致命的，并且可能是肝细胞性或胆汁淤积性肝损伤。

在一些蛋白激酶诱导的药物性肝损伤（DILI）病例中观察到了自身免疫的特征，提示肝损伤可能由免疫自身反应引起。伊马替尼和尼洛替尼与乙型肝炎病毒的再激活有关，这可能是由于它们增强了乙型肝炎病毒的复制，也可能是由于药物的免疫抑制作用。

许多蛋白激酶抑制剂上市仅数年，目前人们对蛋白激酶抑制剂肝毒性的机制了解有限。尽管有多种机制可能解释这些药物的肝毒性，但该领域尚缺乏足够的科学证据得出确切结论。

• 下图概述了一些较新的抗癌药物及其目前已知的肝毒性：

由于药物性肝损伤 (DILI) 的发生率低、可用信息有限以及发病机制的不确定性，因此很难确定 DILI 的风险。

在实际应用中，上市后风险管理对于控制药物性肝损伤（DILI）风险至关重要。这需要定期审查和更新药物的安全性信息，并采取风险最小化措施。产品标签是医疗专业人员了解产品安全性和有效性的基本参考信息，其中包含结构化的临床前和临床信息。产品标签会讨论可能接受该药物治疗的患者群体中存在的风险。

风险分层是一种用于确定和预测可能接触某些抗癌药物的患者发生特定不良事件可能性的方法。产品标签是风险分层的基础，通过标签，药物风险被传达给可能接受该药物治疗的患者。如果能够明确风险因素、存在明确的肝损伤模式，和/或有可靠的指标作为风险管理和监测的依据，则风险管理计划可以有效控制药物性肝损伤（DILI）的风险。